A fibrose cística é uma doença monogênica autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), que produzem uma proteína também chamada CFTR e modulam a saída de cloro e entrada de sódio no interior das células, sobretudo nos pulmões.
A base do tratamento sempre envolveu o manejo das consequências da doença, como medidas de higiene brônquica e tratamento das exacerbações. Mais recentemente, o surgimento de novas drogas que atuam diretamente na síntese da proteína CFTR vem promovendo uma revolução no tratamento, abrangendo mais indivíduos com outras mutações e podendo ser utilizados cada vez mais precocemente.
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Os tratamentos utilizados até o momento como reposição de enzimas pancreáticas, inalações com dornase alfa e solução salina hipertônica para clearance mucociliar, antibióticos inalatórios e azitromicina já contribuem para uma sobrevida média acima de 40 anos para os pacientes com fibrose cística, porém ainda longe de mudar o curso evolutivo da doença.
Já existem cerca de duas mil mutações descritas, sendo aproximadamente 400 delas potencialmente patogênicas, agrupadas conforme características semelhantes em grupos que variam de I (maior gravidade) a VI (menor gravidade).
Medicamentos
Os moduladores do CFTR são medicações que foram desenvolvidas para agir localmente, impedindo o surgimento da doença e atuam em três mecanismos principais: potenciadores, corretores e corretores de produção. Os potenciadores aumentam a função dos canais de CFTR na membrana celular, sendo o principal representante o Ivacaftor. Os corretores melhoram o processamento e entrega do CFTR na superfície celular e incluem o Lumacaftor, Tezacaftor e Elexacaftor. Já os corretores de produção são agentes que promovem a leitura através de códigos de interrupção prematura do RNA mensageiro, mas ainda não existem drogas que atuam exatamente nesse mecanismo.
As drogas disponíveis atualmente abrangem cerca de 90% das mutações em fibrose cística e podem ser utilizadas por quase todos os pacientes. Estudos recentes mostram ganho de função pulmonar, redução de exacerbações, aumento do tempo até a primeira exacerbação, redução importante da impactação mucoide e da presença de secreção nas bronquiectasias, além de melhora da qualidade de vida e redução de sintomas. No seguimento a longo prazo, houve resposta sustentada das medicações pelo período de uso, com piora do quadro após a suspensão.
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Outro fator interessante é a normalização da quantidade de cloro no suor nos pacientes tratados, mostrando o efeito fisiológico da droga. A dosagem de cloro no suor é atualmente utilizada como diagnóstico da doença e níveis acima de 60 mmol/L são considerados alterados. Além disso, as medicações podem ser utilizadas desde a fase mais precoce da fibrose cística, impedindo o surgimento de consequências pela doença a longo prazo.
No SUS, o Ivacaftor já foi aprovado pela CONITEC e aguarda liberação para uso. Há cerca de 100 pacientes no Brasil elegíveis para uso. A terapia tripla (Tezacaftor + Elexacaftor + Ivacaftor) que abrange a maioria dos pacientes ainda é pouco acessível na prática. Medicações como o colistimetato e aparelhos de pressão positiva foram recentemente incorporados ao SUS para tratamento desses pacientes.
Estima-se que no seguimento a longo prazo, e a maior utilização dessas drogas, muitos pacientes não chegarão a desenvolver fibrose cística, o que promoverá uma revolução na história natural da doença junto com a engenharia genética de novos tratamentos.
Mensagens Práticas
- A fibrose cística é uma doença diagnosticada pelo teste do pezinho com potencial de tratamento, não apenas baseado no tratamento de suas consequências;
- Esse pacientes precisam ser encaminhados a centros de referência para sequenciamento genético e possíveis tratamentos com moduladores de CFTR;
- Os moduladores de CFTR abrangem quase todos os pacientes com fibrose cística e podem impedir o desenvolvimento da doença se iniciados precocemente.
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Autor
Residência em Clínica Médica e Pneumologia pelo HCFMUSP ⦁ Doutorando em Pneumologia pela USP ⦁ Fellow em Doenças Intersticiais Pulmonares
- Lee JA, Cho A, Huang EN, Xu Y, Quach H, Hu J, Wong AP. Gene therapy for cystic fibrosis: new tools for precision medicine. J Transl Med. 2021 Oct 30;19(1):452. DOI: 10.1186/s12967-021-03099-4. PMID: 34717671
