Abordagem da síndrome da antidiurese inapropriada (SIAD)

A hiponatremia é um dos distúrbios hidroeletrolíticos mais frequentes, acometendo um terço dos pacientes internados e que tradicionalmente é classificada em relação à: 

Gravidade

• Hiponatremia leve: Na+ entre 130 e 134 mmol/L; 
• Hiponatremia moderada: Na+ entre 125 e 129 mmol/L;  
• Hiponatremia grave: Na+ menor ou igual a 125 mmol/L. 

E a velocidade de instalação

• Hiponatremia aguda: duração inferior a 48 horas; 
• Hiponatremia crônica: duração superior a 48 horas.  

A síndrome da antidiurese inapropriada (SIAD), uma causa frequente de hiponatremia, é um dos temas mais fascinantes da Medicina Interna. Entretanto, a sua abordagem impõe a necessidade de um raciocínio sistemático, com o intuito de afastar os principais diagnósticos diferenciais, tendo em vista se tratar de um diagnóstico de exclusão.  

A SIAD pode ser entendida como um desequilíbrio hidroeletrolítico em que há aumento do conteúdo de água livre corporal em relação às concentrações de sódio e potássio. 

A presente revisão se baseia no artigo de revisão publicado no NEJM em outubro de 2023 e escrito pelos dois maiores estudiosos do tema nas últimas décadas: os nefrologistas Dr. Horacio Adrogué e Dr. Nicolaos Madias, amplamente conhecidos pela fórmula de Adrogué-Madias, que faz a predição da mudança do sódio sérico a partir da infusão de soluções variadas.  

ΔNa+ : Variação do sódio sérico esperada com a infusão de 1L de uma dada solução. H2O: Água corporal total.  

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A hiponatremia é verdadeira?  

A problemática da pseudo-hiponatremia surgiu na década de 1950, quando a metodologia de mensuração do sódio sérico se baseava na espectrometria por emissão de chama, sujeita a equívocos diante de paraproteinemias ou hipertrigliceridemia acentuada. Entretanto, a partir da década de 1980, com a maior disponibilidade da potenciometria direta por eletrodo íon-seletivo, esse viés analítico foi ultrapassado.  

Ainda devemos nos atentar para os fatores de confusão da hiponatremia representados pelo excesso de moléculas osmoticamente ativas, como a glicose e o manitol. Entretanto, nesses cenários, a hiponatremia não pode ser considerada falsa, mas sim hiperosmolar. A hiponatremia isosmolar é característica dos procedimentos endoscópicos com infusão de soluções hipotônicas ou afogamentos.  

A interferência da glicemia na natremia é estimada pela fórmula de Katz: 

Sódio corrigido = [Na+] + 1,6 x (Glicose-100)/100.  

Como definir a osmolaridade sérica? 

As hiponatremias verdadeiras são acompanhadas por hiposmolaridade sérica. Caso o laboratório tenha a disponibilidade de osmômetros, a avaliação pode ser realizada de forma direta através do ponto de congelação ou evaporação. Todavia, na maioria das instituições, a inferência da osmolaridade sérica somente poderá ser realizada por meio da equação abaixo: 

Osmolaridade sérica = 2 x [Na+] + Glicose/18 + Ureia/6 

Valores de referência: 275 – 295 mOsm/Kg.  

Concluindo-se que a hiponatremia é verdadeira e hipotônica, como prosseguir? 

O algoritmo diagnóstico da hiponatremia hipotônica passa pela definição do status volêmico (hipo, hiper ou euvolemia?). Nesse quesito, levamos em conta os dados da entrevista médica, exame físico, ultrassonografia à beira leito e propedêutica urinária. No entanto, reconhecemos que essa é uma das tarefas mais difíceis na prática cotidiana, especialmente no que concerne à distinção entre hipovolemia e euvolemia.   

Dessa forma, na ausência de sinais claros de hipervolemia, como nas síndromes edemigênicas, especialmente nos pacientes idosos, é muito pertinente a realização de prova com fluidos isotônicos: infusão de NaCl 0,9%  (1 a 2L ou 30 a 40 mL/kg/dia por 2 dias), com avaliação seriada do sódio sérico. Se a reposição volêmica com NaCl 0,9% for capaz de promover a melhora ou resolução da hiponatremia, bem como a redução da densidade e osmolaridade urinária, provavelmente se tratava de uma hiponatremia hipovolêmica hiposmolar (desidratação hiponatrêmica). Em contrapartida, o agravamento da hiponatremia com a expansão com NaCl 0,9% aponta para a possibilidade de SIAD. Parâmetros bioquímicos, como creatinina sérica, relação ureia/creatinina séricas ou ácido úrico sérico podem estar aumentados na desidratação, mas tem acurácia preditiva limitada.  

Uma outra dica importante é a de não se antecipar na pesquisa de SIAD diante de causas óbvias de hiponatremia, como pacientes claramente desidratados por mecanismos gastrointestinais (hiporexia, náuseas, vômitos ou diarreia – em que se espera sódio urinário baixo) ou iatrogênicos (uso de diuréticos tiazídicos ou de alça – caracterizados por aumento do sódio urinário). O mesmo pode ser dito sobre a hiponatremia hipervolêmica em pacientes com insuficiência cardíaca ou doença hepática crônica avançada. Nessas condições, o uso de soluções salinas hipertônicas na maioria das ocasiões é iatrogênico, pois o tratamento da hiponatremia hipervolêmica se baseia justamente no contrário: restrição de sódio e diureticoterapia! 

Hiponatremia hipotônica euvolêmica: trilhando os caminhos da SIAD 

Uma vez caracterizada a hiponatremia hipotônica euvolêmica, as principais considerações diagnósticas são: 

• Insuficiência adrenal; 
• Hipotireoidismo grave; 
• SIAD.  

Recomenda-se, então, prosseguir a propedêutica com a dosagem do cortisol basal no período da manhã (e diante de resultados inconclusivos, seguir com o teste de estimulação com corticotropina) e TSH.  

A propedêutica urinária é fundamental no diagnóstico da hiponatremia, envolvendo o exame simples de urina (EAS), sódio em amostra única de urina e osmolaridade urinária.  

À semelhança da osmolaridade sérica, é incomum a disponibilidade do osmômetro nos laboratórios de análises clínicas brasileiros. Dessa forma, nos restam duas opções:  

• A estimativa da osmolaridade urinária a partir da densidade urinária obtida pela tira reagente do EAS (Osmolaridade urinária = [Densidade urinária – 1.000] x 35); 
• Cálculo a partir da dosagem da sódio, potássio, ureia e glicose em amostra única de urina (Osmolaridade urinária = [Na + K] x 2 + [Ur x 0,16651] + [Glicose x 0,055]).  

Lançamos aqui um questionamento:  

Qual seria a resposta fisiológica adequada do nosso organismo em relação ao volume, densidade, osmolaridade e concentração de sódio na urina na presença de hiponatremia? 

A resposta a essa pergunta deve ser simples e intuitiva. A hiponatremia verdadeira não deve ser entendida primariamente como um distúrbio do sódio, mas sim uma condição de excesso de água livre. Dessa forma, todos os esforços deveriam estar concentrados em eliminar água livre através do seu principal mecanismo: a aquarese.  

Logo, diante de hiponatremia, a resposta fisiológica esperada seria uma diurese abundante, diluída e com baixo teor de sódio. Entretanto, isso não ocorre na SIAD.  

Osmolaridade urinária: maximamente diluída (50 mOsm/kg) e maximamente concentrada (1.200 mOsm/kg).  

De onde vem a obstinação em conservar a água livre na SIAD? 

A antidiurese inapropriada, como o próprio nome da síndrome deixa explícito, é o mecanismo fisiopatológico subjacente. O prejuízo da aquarese ocorre principalmente pela secreção aumentada de arginina-vasopressina (AVP) ou hormônio antidiurético (ADH).  

A secreção fisiológica do ADH é engatilhada por estímulos osmóticos (hipertonicidade) e hemodinâmicos (redução do volume arterial efetivo). Na SIAD, uma condição euvolêmica, a secreção do ADH ocorre na ausência dos referidos estímulos, o que a caracteriza como inapropriada.  

Os grupos etiológicos da SIAD 

As principais causas de SIAD são as malignas (24%), medicamentosas (18%), pulmonares (11%) e doenças do sistema nervoso central (9%). Outras causas adicionais incluem exercícios, estresse, dor, náusea, pós-operatório e, raramente, a SIAD nefrogênica (variantes genéticas com ganho de função relativo aos receptores de vasopressina 2).  

Alguns cenários e dicas clínicas merecem destaque:  

• Câncer de pulmão de pequenas células: responde por um quarto dos casos de SIAD relacionados à malignidades; 
• SIAD pode agravar os desfechos neurológicos na hemorragia subaracnoide (prevalência de 56%), pós-operatórios de cirurgia de hipófise transesfenoidal (prevalência de 35%); e encefalites límbicas por anti-LGI1 (prevalência de até 90%), por agravar o edema cerebral; 

• O uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina é um fator de risco proeminente para SIAD em mulheres idosas de baixo peso. Nesse cenário, a mirtazapina mostra-se uma estratégia mais segura;   
• Reversão da hiponatremia a partir da suspensão da droga suspeita corrobora o diagnóstico de SIAD medicamentosa. Atenção voltada para antidepressivos, haloperidol, carbamazepina, opióides, quimioterápicos, AINEs, oxitocina e desmopressina. 

Nos casos de SIAD em que as etiologias não podem ser inferidas com bases clínicas, recomenda-se a TC de crânio e tórax e, se inconclusivas, a extensão do exame seccional de imagem para o abdome e pelve.   

A dicotomia terapêutica da SIAD baseada na sintomatologia 

O tratamento da SIAD baseia-se, em um primeiro momento, na identificação de manifestações graves ou potencialmente graves, como sonolência, crises convulsivas, estresse cardiorrespiratório ou coma; vômitos e confusão mental; instalação da hiponatremia em pós-operatório imediato ou após exercícios extenuantes; ou hiponatremia na vigência de doenças intracranianas, como hemorragia subaracnoide ou trauma crânio encefálico.  

Nos cenários descritos, recomenda-se bolus de NaCl 3% (100 a 150 mL) com possibilidade de repetição por duas ou três vezes, conforme necessário, para reverter a sintomatologia grave, objetivando-se o aumento do sódio sérico em 4 a 6 mEq/L em uma a duas horas.  

Como montar a solução de NaCl 3%? 

A solução de NaCl 3% não é comercialmente disponível no Brasil, exceto em apresentações para o uso intranasal. Dessa forma, é necessária a sua manipulação, conforme exposto abaixo: 

• Solução de 1L (3% – 513 mmol/L): 890 mL de NaCl 0,9% + 110 mL de NaCl 20%.
• Solução de 1L (510 mmol/L): 850 mL de Água destilada + 150 mL de NaCl 20%.  

Na correção da hiponatremia uma das grandes preocupações é a Síndrome de Desmielinização Osmótica. Na vigência da hiponatremia crônica, as células da micróglia se adaptam à hipotonicidade do fluido extracelular, reduzindo os osmóis intracelulares orgânicos, como o glutamato, taurina e mio-inositol. Com o rápido incremento da natremia, o estresse osmótico gera quebra da barreira hematoencefálica dos astrócitos, com recrutamento de complemento e dano aos oligodendrócitos. Embora rara, é um evento potencialmente catastrófico, que pode culminar com tetraparesia espástica, paralisia pseudobulbar, parkinsonismo, síndrome de encarceramento e morte. Os principais fatores de risco são a hiponatremia crônica extrema (Na+ < 110 mmol/L), uso abusivo de álcool, doença hepática crônica, transplantados hepáticos, depleção concomitante de potássio e desnutrição.   

Pelo exposto, a correção da hiponatremia deve ser seguida por monitorização seriada do sódio sérico, a cada 6 horas, com metas de incremento máximo da natremia em 6-8 mEq/24h nos pacientes de alto risco para mielinólise pontina e 10 mEq/dia nos pacientes de baixo risco.  

Apesar dos cuidados, o sódio subiu demais: e agora? 

A atenção aos alvos de sódio, o uso parcimonioso dos bolus de NaCl 3% e a predição de incremento da natremia pela fórmula de Adrogué-Madias não são suficientes para garantir que o limiar de incremento da natremia em 6 a 10 mEq/L em 24 horas não será ultrapassado, daí a importância da monitorização seriada do sódio sérico.  

Caso ocorra ascensão superior à desejada, devemos nos valer dos seguintes recursos: 

• Suspensão da infusão do NaCl 3%;  
• Infusão de soluções hipotônicas (NaCl 0,45% ou Soro glicosado 5%);  
• Administração da desmopressina (1-2 mcg EV a cada 6-8h) para viabilizar a aquarese.  

A mensagem prática que reforçamos é a de que é possível correr atrás do prejuízo nas primeiras 24 a 48 horas da correção inadvertidamente exagerada da hiponatremia. Todavia, se nada for feito, a síndrome de desmielinização osmótica pode se instalar, geralmente após dois a seis dias da infusão da solução hipertônica, muitas vezes sem o conhecimento do médico que realizou o primeiro atendimento. 

Por que a hipocalemia concomitante à hiponatremia é considerada um fator de risco para mielinólise pontina?   

O potássio é um íon predominantemente intracelular. Dessa forma, quando há hipocalemia, com a finalidade de manutenção do equilíbrio eletroquímico, há um influxo de sódio para o meio intracelular. Diante da correção da hipocalemia, o meio intracelular é paulatinamente repletado, liberando o sódio de volta para o meio extracelular. Portanto, durante o tratamento combinado da hiponatremia e hipocalemia, a taxa de elevação do sódio sérico tende a ser superior à esperada, justificando a inclusão do potássio da solução infundida na fórmula preditiva de Adrogué-Madias e a definição de hipocalemia como um fator de risco para mielinólise pontina.  

Como tratar a hiponatremia na ausência de manifestações graves? 

Menos do que 5% dos pacientes com hiponatremia apresentam-se com sintomas graves que exigem o tratamento de emergência anteriormente descrito, pautado especialmente em bolus de NaCl 3%.  

Os pacientes que se enquadram no espectro de sintomatologia leve (fraqueza, cefaleia, náuseas, déficit cognitivos, instabilidade de marcha e quedas) podem ser manejados ambulatorialmente, desde que o sódio sérico esteja acima de 120 mmol/L e que a doença de base não exija a hospitalização.  

O tratamento deve ser voltado para as condições de base, como a suspensão de drogas potencialmente implicadas ou antibioticoterapia destinada às pneumonias, por exemplo. Vale lembrar que, mesmo na ausência de infusão de NaCl 3%, é válida a monitorização seriada da natremia, pois a elevação pode ser abrupta, especialmente com a suspensão de drogas e retomada da capacidade de aquarese com o decaimento do nível sérico do fármaco suspeito.  

Os tratamentos mais indicados na SIAD, tendo-se manejado ou afastado as manifestações graves da hiponatremia, incluem: 

• Restrição de fluidos a menos de 1 a 1,5L/dia. Espera-se aumento da natremia em 3 a 4 mmol/L em 30 dias. Entretanto, a resposta à restrição de fluidos é improvável se o débito urinário for inferior a 1,5L/24h, a osmolaridade urinária superior a 500 mOsm/kg ou a soma entre o sódio e potássio urinários superar o sódio sérico. A tendência de má adesão terapêutica é a sua principal limitação. Está contraindicada na hipertensão intracraniana, pelo potencial de comprometimento da pressão de perfusão cerebral.    
• Aumento da ingestão de solutos com o emprego de dieta hipersódica (2 a 5 g/dia de cloreto de sódio), ureia (15 a 60 g/dia) e proteínas dietéticas (1g/kg/dia), especialmente se associado à furosemida (20 mg duas vezes ao dia). As intervenções dietéticas, associadas ao diurético de alça, tem potencial de elevar a natremia em 4 a 5 mmol/L em quatro dias.  A dieta hipersódica está contraindicada na hipertensão arterial e insuficiência cardíaca e a ureia na insuficiência renal e hepática.  
• Tolvaptan (7,5 a 60 mg/dia) é um inibidor competitivo dos receptores da vasopressina 2 no ducto coletor, sendo o único tratamento específico para a SIAD. Considerado altamente eficaz, tem potencial de elevar a natremia em 8 mmol em 30 dias. A sede e xerostomia são os seus eventos adversos mais comuns. Entretanto, a correção exagerada da hiponatremia pode ocorrer em até 6% dos pacientes, especialmente em extremos de hiponatremia (Na+ < 120 mmol/L), tendo sido descritos casos esporádicos de mielinólise pontina. O uso em hepatopatas e além de 30 dias é desencorajado, pela potencial hepatotoxicidade e ausência de estudos de longo prazo, respectivamente. O custo é uma das principais barreiras, bem como a necessidade de vigilância próxima da natremia seriada em ambiente hospitalar a cada seis horas ao início do tratamento. 
• Empagliflozina, um inibidor do cotransportador de sódio e glicose, parece desempenhar um papel no manejo da SIAD, por propiciar a eliminação de água livre induzida pela diurese osmótica promovida pela glicosúria. O incremento da natremia pode alcançar 10 mmol em 5 dias quando associada à restrição de fluidos a 1L/dia.  

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Mensagens práticas 

• A hiponatremia é o distúrbio eletrolítico mais comum. 
• Trata-se de um excesso de água corporal total em relação ao conteúdo de sódio e potássio. 
• A SIAD é uma causa frequente de hiponatremia, caracterizada pela produção de ADH na ausência de estímulos osmóticos ou hemodinâmicos. 
• As manifestações clínicas estão atreladas ao tempo de instalação, cronicidade e gravidade da hiponatremia. 
• Na propedêutica da SIAD espera-se oligúria, urina com densidade, osmolaridade e concentração de sódio elevadas.   

• As principais causas de SIAD são as malignas, medicamentosas, pulmonares e neurológicas centrais.  
• O tratamento emergencial das manifestações graves (coma, crise convulsiva) da hiponatremia é baseado na administração de bolus de NaCl 3%.  
• Além do tratamento da condição de base, o manejo da SIAD envolve a restrição de fluidos, suplementação com NaCl, ureia ou proteínas dietéticas, em concomitância aos uso de diuréticos de alça. Os vaptanos são os tratamentos mais eficazes, sendo a sua principal barreira o custo.