Pacientes com diabetes mellitus (DM) tem como possível complicação a insuficiência cardíaca (IC) e o risco dessa complicação é duas vezes maior que em pacientes sem DM. Além disso, é frequente a redução da capacidade de exercício, que persiste mesmo após o controle dos fatores de risco clássicos para IC.
O DM também pode causar complicação direta no músculo cardíaco, o que é conhecido como cardiomiopatia diabética. Na via do poliol, a glicose é metabolizada pela aldose redutase em sorbitol, que aumenta por sua vez a frutose e leva a desbalanço do sistema redox, formação de radicais livres, produtos de glicação avançada e consequente fibrose e morte celular.
Os inibidores de aldose redutase podem atuar no tratamento das complicações microvasculares (neuropatia, nefropatia). Porém os de primeira geração tem baixa potência e são pouco tolerados devido a muitos efeitos colaterais. Uma nova medicação, AT-001, tem alta potência e maior tolerabilidade.
Assim, foi feito um estudo de fase 3 para testar este novo inibidor seletivo da aldose redutase em indivíduos com cardiomiopatia diabética e capacidade física reduzida com alto risco para IC.
Métodos do estudo e população envolvida
Foi estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, que incluiu pacientes com DM tipo 2, IC estágio B (alteração estrutural ou aumento de BNP/NT-proBNP), capacidade física reduzida e ausência de doença cardiovascular aterosclerótica, doença valvar ou arritmias.
A pressão arterial deveria estar controlada e a hemoglobina glicada < 8,5%. Os pacientes deveriam ter mais de 60 anos ou idade entre 40 e 60 anos associado a DM há mais de 10 anos ou taxa de filtração glomerular menor que 60ml/min/1,73m2. Além disso, o VO2 de pico deveria ser menor que 75% do predito e o paciente deveria ter capacidade de realizar esforço máximo no teste cardiopulmonar.
Os pacientes foram randomizados em 3 grupos: medicação em altas doses (1500mg), em baixas doses (1000mg) e placebo.
O desfecho primário avaliou o VO2 de pico em 15 meses comparado ao basal. Além disso, avaliou alguns subgrupos pré-especificados pela região, sexo, parâmetros do teste cardiopulmonar, hemoglobina glicada, NT-proBNP e/ou cTnT, uso de iSGLT2 e/ou análogos do GLP-1.
Resultados
Foram incluídos 230 pacientes no grupo placebo, 230 no grupo AT-001 baixa dose e 231 no grupo AT-001 alta dose.
A idade média foi de 68 anos, 50,4% eram do sexo feminino, o IMC foi de 31 e PA estava bem controlada. A duração do diabetes era de 14,5 anos em média, com glicada por volta de 7% e 61% sem uso de iSGLT2 ou análogos do GLP-1. A função renal era preservada e 25% tinham aumento de NT-proBNP e cTNT. O VO2 de pico teve média de 15,7mL/kg/min e a capacidade de exercício era baixa pelos escores KCCQ.
No seguimento de 15 meses, não houve mudança do VO2 de pico com 1500mg, porém houve queda desse parâmetro no grupo placebo, ao comparar o início e final do estudo. A diferença entre os grupos não foi significativa.
Houve redução de pelo menos 6% no VO2 de pico em 41,8% dos pacientes do grupo placebo e em 36,2% do grupo tratado com a medicação em altas doses, sem diferença estatística. Na análise dos que não usavam isGLT2 e análogos do GLP-1 houve redução de 46% comparado a 32,7% nos grupos placebo e medicação em altas dose (OR 0,56;IC95% 0,33-0,96, p=0,04).
Não houve diferença em NT-proBNP ou nos questionários aplicado. Houve desenvolvimento de sintomas de IC em 26 pacientes do grupo placebo e 13 do grupo medicação em altas doses (p=0,03), porém esse achado é apenas gerador de hipóteses.
A medicação foi bem tolerada, não houve alteração hepática ou aumento de creatinina e os efeitos colaterais foram leves a moderados e semelhante entre os grupos.
Comentários e conclusão
O tratamento com AT-001 foi seguro e bem tolerado, mas não resultou em diferença significativa no VO2 de pico nos pacientes diabéticos com capacidade funcional reduzida. Importante ressaltar que o estudo incluiu pacientes com DM e hipertensão bem controlados, que pode não refletir os pacientes com miocardiopatia diabética no geral.
Outro ponto relevante é que o seguimento foi curto e estudo com duração mais prolongada é necessário, além de maior investigação sobre o potencial papel da medicação para melhora de desfechos em uma população mais generalizável de alto risco e especificamente nos pacientes que não usam iSGLT2 e agonistas do GLP-1.
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Autor
Editora de cardiologia do Portal PEBMED ⦁ Graduação em Medicina pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) ⦁ Residência em Clínica Médica pela UNIFESP ⦁ Residência em Cardiologia pelo Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) ⦁ Atualmente atuando nas áreas de terapia intensiva, cardiologia ambulatorial, enfermaria e em ensino médico.
- Januzzi Jr JL, Butler J, Del Prato S, Ezekowitz JA, Ibrahim NE, Lam CSP, Lewis GD, Marwick TH, Perfetti R, Rosenstock J, Solomon SD, Tang WHW, Zannad F, A Selective Aldose Reductase Inhibitor for the Treatment of Diabetic Cardiomyopathy: A Randomized Clinical Trial, Journal of the American College of Cardiology (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.03.380.
