Qual o impacto dos inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1 em diabéticos tipo 1?

Até o momento, os inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1 não são indicados para uso em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Apesar de todo benefício encontrado em termos de proteção cardiovascular (ambos), obesidade (sobretudo agonistas de GLP-1) e proteção renal (sobretudo os inibidores de SGLT-2), a preocupação quanto à segurança, sobretudo com inibidores de SGLT-2, e pelo objetivo desenhado nos estudos de agonistas de GLP-1, nenhuma dessas medicações foi estudada exclusivamente em pacientes com diabetes tipo 1 em ensaios clínicos randomizados robustos. 

Ainda, em estudos que avaliaram desfechos cardiorrenais, como o DAPA-CKD ou DAPA-HF, EMPEROR preserved/reduced e EMPA-KIDNEY, foram excluídos indivíduos com diabetes melli tipo 1. Além disso, é sabido através de dados de pequenos estudos e de mundo real que existe um risco aumentado de cetoacidose euglicêmica em indivíduos com DM1, o que torna desafiadora a tarefa de se iniciar a discussão sobre potenciais benefícios que essas classes possam trazer para indivíduos com DM1. 

Contudo, frente a tantos benefícios observados em pacientes com DM2 e basicamente a inexistência de outras terapias para o DM1 que não sejam baseadas em insulina (a cagrilintida, um análogo de amilina, é liberada pelo FDA mas tem uso limitado na prática), unidos à dificuldade em se atingir um controle ideal em indivíduos com DM1 (dados dos EUA mostram que apenas cerca de 20% dos pacientes estão com hemoglobina glicada < 7%, enquanto dados da Inglaterra evidenciam que um terço atinge glicada < 7,5%), faz sentido questionar se existe um papel para o uso de tais medicações em indivíduos com DM1.  

Como é sabido, apesar de não liberado pelo FDA ou por outros órgãos regulatórios como a ANVISA, ocorre uso off-label dessas classes de medicações. Assim, foi realizado um estudo de mundo real para avaliar o impacto do uso dessas medicações em indivíduos com DM1. O estudo foi publicado na Diabetologia, principal revista médica de diabetes da Europa. 

Saiba mais: Agonistas de GLP-1 ou inibidores de SGLT-2: qual a melhor opção para diabéticos?

Qual o impacto dos inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1 em diabéticos tipo 1?

Métodos 

O impacto dos Inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1 em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 foi avaliado por meio de uma coorte retrospectiva. Ela foi baseada em dados coletados da plataforma TriNetX, que utiliza dados anônimos, disponibilizados online, advindos de 96 organizações de saúde contando majoritariamente com informações dos Estados Unidos e Europa. As informações foram coletadas em janeiro de 2023, analisando dados retrospectivos de 125 milhões de indivíduos. 

As coortes foram construídas a partir do CID lançado no sistema, em indivíduos com mais de 18 anos. Para uma comparação adequada, foram criadas duas coortes, uma de indivíduos que foram expostos a, pelo menos, seis meses de agonistas de GLP-1 e outra exposta a, pelo menos, seis meses de inibidores de SGLT-2. O seguimento médio foi de cinco anos após o início das medicações. Foram excluídos indivíduos que já haviam utilizado ambas as drogas. 

O objetivo primário foi avaliar a chance de desfechos positivos ou eventos adversos após cinco anos. Os desfechos adversos analisados incluíram risco de cetoacidose diabética, hipoglicemia que precisou de admissão hospitalar, infecções urinárias e pielonefrite, infecções geniturinárias, pancreatite aguda ou eventos adversos gastrointestinais. Quanto aos desfechos clínicos, foi observado o risco do surgimento de insuficiência cardíaca, hospitalização, AVC/AIT, IAM, desenvolvimento de complicações microvasculares, queda da taxa de filtração glomerular e mortalidade por todas as causas. 

O banco de dados contou com uma amostra de 196.691 indivíduos com diabetes tipo 1. Desses, 87% foram manejados apenas com insulina e 13% estavam em uso de algum antidiabético adicional. Dentre os que estavam utilizando outro tratamento, 43% estavam em uso de metformina. 

Após a aplicação dos critérios de inclusão, exclusão e o balanceamento entre os grupos feito através do escore de análise de propensão, balanceando quanto a idade, sexo, hipertensão, IC, e doença renal, 933 indivíduos compuseram os diferentes braços da coorte. 

No grupo iSGLT-2, 47% estavam em uso de empagliflozina, 27% dapa e 25% canagliflozina, enquanto no grupo aGLP-1, 37% utilizaram liraglutida, 25% semaglutida, 24% dulaglutida e 13% exenatida. 65% dos indivíduos do grupo iSGLT-2 usaram a medicação por mais de 3 anos, enquanto 72% mantiveram o uso por mais de 3 anos no grupo agonistas de GLP-1. 

Após o balanceamento pelo escore de propensão, a média de idade nos grupos foi de 52 anos, 50% cada sexo, 23% com HbA1c > 7% (foram categorizados em dois grupos, maior ou menor que 7%, pois não foi possível através dos dados obtidos realizar a análise como uma variável contínua), IMC médio de 30 kg/m², apenas 5% com IC e 4% com DRC.

Resultados 

Os inibidores de SGLT-2, particularmente, mostraram um potencial muito interessante quanto aos benefícios em termos de proteção renovascular em cinco anos de seguimento. Comparando iSGLT-2 com o grupo aGLP-1, os resultados foram os seguintes, respectivamente: 

• Risco de desenvolvimento de Insuficiência cardíaca: RR 0,44 (0,23 – 0,83; p = 0,0092) 
• Internações por todas as causas: RR 0,59 (IC 0,46 – 0,76; p < 0,0001) 
• DRC: RR 0,49 (0,28 – 0,86; p = 0,018) 
• Queda na taxa de filtração glomerular: +3,5 ml/min vs. – 7,2 ml/min 
• Controle glicêmico: – 0,2% vs. -0,5% no grupo aGLP-1 
• Morte por todas as causas: Sem diferenças 
• Perda de peso: Sem diferenças  

Não houve diferenças entre os grupos quanto ao peso, porém há vários motivos que podem justificar: o grupo agonistas de GLP-1 incluiu pacientes em uso de dulaglutida e exenatida (com menor potencial de perda de peso); os indivíduos que tiveram uso de, pelo menos, seis meses da medicação foram incluídos na análise, o que implica em um tratamento que na grande maioria das vezes foi interrompido e que pode ter havido reganho de peso. 

 Leia também: iSGLT2: Benefícios cardiovasculares além do diabetes [podcast]

Conclusão 

Apesar de não ser novidade, os inibidores de SGLT-2 aumentaram o risco de cetoacidose em pessoas com diabetes mellitus tipo 1 neste estudo (OR 2,1) comparados ao grupo agonistas de GLP-1.  Comparando iSGLT-2 com o grupo aGLP-1, os resultados foram os seguintes, respectivamente: 

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